Durante il Medioevo sorgeva probabilmente un castello dove ora si trova Pienza. Le più antiche notizie certe risalgono all'anno 700, quando si parla della Pieve di S.Vito e Modesto, che apparteneva ai monaci dell' Abbazia di S. Salvatore. Verso il 1200 la Pieve passò sotto la Diocesi di Arezzo. All'interno della chiesa si conserva ancora il rustico fonte battesimale (dove il futuro Papa Pio II ricevette il battesimo). Tra la fine del 1200 e il 1300, mentre veniva in parte rinnovata la Pieve, si erigeva sul poggio sovrastante, in prossimità del castello, una chiesa dedicata a Santa Maria, della quale furono rinvenuti alcuni resti nel 1932, in occasione dei lavori di restauro e consolidamento del Duomo.
Nel 1250 circa fu eretta una chiesa dai "Frati Minori", quella di S. Francesco, in prossimità del loro convento, che prima era un ospizio e il cui chiostro fu restaurato nei primi anni del 1500 dal Papa Pio III (Francesco Piccolomini, nipote di Pio II). Altre chiese e romitori sorgevano nei suburbi: la chiesa delle Benedettine a S. Gregorio e il Romitorio di S. Caterina.
Non si conosce l'incremento della popolazione di Corsignano (questo era il nome del borgo che poi diventò Pienza) prima della nascita del Papa. Egli apparteneva ad una famiglia benestante originaria di Siena, da cui si era ritirata verso i primi anni del 1300, battuta dalla concorrenza commerciale e bancaria dei fiorentini. Originariamente la famiglia Piccolomini era stata ricchissima e possedeva molti palazzi a Montalcino, Rosia, Asciano, Montefollanico e Rapolano.
Nell'anno 1405 nacque Enea Silvio, in una dimora
modesta situata tra la chiesa di S. Francesco e la chiesa di S. Maria (ove sorge l'attuale
Palazzo Piccolomini). Elevato al pontificato nel 1458, tornando dalla Germania al suo
borgo natio di Corsignano lo trovò misero e angusto: sorse dunque in lui il desiderio di
arricchirlo ed erigervi qualcosa di veramente durevole e memorabile. Il 18 maggio 1459 il
Comune di Siena deliberò il permesso per l'inizio dei lavori che procedettero sotto la
guido dell'architetto fiorentino Bernardo di Matteo Gambarelli detto "il
Rossellino". La cattedrale fu terminata dopo 3 anni, nel 1462, ed entro lo stesso
anno veniva completato anche il palazzo adiacente, detto papale o Piccolomini: tutto era
ispirato agli ideali urbanistici del Rinascimento. Alla fine del 1462 fu iniziato il
Palazzo Comunale: alla data del 23 settembre troviamo, negli archivi, notizia dell'ultimo
acquisto di case da demolire per fare posto alla nuova costruzione. Contemporaneamente,
nell'antico borgo, fervevano i lavori di rinnovamento edilizio che il pontefice
sollecitava ai suoi cardinali, affinché ognuno di loro vi costruisse la propria
abitazione, aiutato dal Papa nelle spese. Sorgono così importanti palazzi: quello del
cardinale Giacomo Ammannati, del cardinale Gonzaga, del cardinale Rodrigo Borgia
(attualmente vescovile). 
Questi nuovi edifici aristocratici,
inseriti in mezzo alle misere casette popolari, accentuavano una realtà che il pontefice
avrebbe voluto eliminare: prese dunque la decisione di far costruire dodici case nuove per
il popolo e di concedere un contributo a tutti i cittadini di Corsignano che avessero
ricostruito o ristrutturato la loro casa. Nell'anno 1462 il Papa innaugurò la città e la
chiamò Pienza. Nell'anno 1464, il 14 agosto, a soli 59 anni, Pio II moriva ad Ancona.
Alla morte del Papa su questo immenso cantiere piombò il silenzio; inoltre, tutti i
cardinali che vi avevano eretto le loro dimore, abbandonarono Pienza.
